De hallucinogene effecten van ketamine werden ontdekt door het gebruik ervan voor anesthesie en door het weglekken op straat en de verspreiding van recreatief gebruik en daaropvolgende verslavingen. Een overzicht van rapporten van artsen en onderzoekers laat zien dat bij ongeveer 40% van de patiënten enkele minuten na intraveneuze of intramusculaire toediening van de stof visuele en auditieve hallucinaties, agitatie en irrationeel schizofrenomimetisch gedrag optreden, die meestal na ongeveer 45-60 minuten verdwijnen.
De dissociatieve psychedelische toestand die ketamine opwekt, is grondig en diepgaand bestudeerd in experimenten uitgevoerd door de Amerikaanse psychiater, neurowetenschapper en psychonaut prof. John Lilly. Lilly rapporteerde systematisch over subjectieve effecten afgeleid van dosis-responsrelaties (gedetailleerd in zijn boek Ketamine Dreams and Realities) door experimenten die hij op zichzelf uitvoerde, meestal terwijl hij zich in een geïsoleerde drijfkamer bevond. Lily's eerste verslagen droegen in hoge mate bij aan het begrip van de dramatische veranderingen in bewustzijn en perceptie veroorzaakt door ketamine.
